【Advanced Materials】杜亚伟副研究员开发可电离辅酶Q10提升mRNA翻译

2025年10月，杜亚伟副研究员在《Advanced Materials》【IF 26.8，Q1】杂志在线发表题名为“Ionizable coenzyme-engineered lipid/fiber microplexes boost ribosomal translation to improve mRNA therapy for degenerative diseases”.——可电离辅酶Q10工程化LNP/纤维复合物通过增强核糖体翻译助力退行性疾病mRNA治疗的论文。

瑞金医院/上海市伤骨科研究所杜亚伟副研究员等为论文的共同通讯作者；凌世烽博士后、陈艳阳博士后等为论文的共同第一作者。

doi.org/10.1002/adma.202513720

信使RNA（mRNA）-脂质纳米粒（LNP）疗法作为精准医学中的颠覆性策略，近年来备受关注。然而，mRNA疗法的疗效常受核糖体整体翻译能力的限制，尤其在衰老等状态下更为突出，导致“mRNA进得去却翻不动”的难题。传统策略多聚焦于mRNA修饰与LNP靶向递送与溶酶体逃逸增强，却少有同时修复线粒体与翻译微环境的载体策略。如何在炎性/衰老微环境中稳定递送、并在胞内及时“点亮”翻译，是长期悬而未解的技术痛点。

该研究从“线粒体-核糖体轴”功能障碍在衰老细胞中对mRNA翻译的负面影响，创新性地基于线粒体内膜重要组分辅酶Q10合成可电离脂质并替代传统可电离脂质构建LNP，用于mRNA递送。进一步，研究者引入可注射短纤维以提升其局部给药的稳定性与持续释放性能。在体内外恢复“线粒体-核糖体轴”、抑制cGAS–STING–eIF2α通路、显著提升mRNA翻译与治疗效能。

该研究首次将“线粒体-核糖体轴”作为限制mRNA疗法效能的上游瓶颈进行系统干预，提出“递送即修复、修复即增强翻译”的载体一体化策略，补足仅依赖mRNA修饰、组织靶向与溶酶体逃逸的传统范式。此外，该研究以内源性活性组分驱动的同步修复“线粒体-核糖体轴”策略，在炎性/衰老组织中显著提升mRNA疗效与安全性，有望以更低剂量、更高可及性的局部治疗方案应对多种退行性疾病。

【Abstract】

Mitochondrial dysfunction-mediated ribosomal translation suppression is a hallmark of aging and a major driver of degenerative diseases, limiting mRNA therapy efficacy. Here, ionizable coenzyme Q10 (iCoQ10)-engineered lipid/fiber microplexes (iCLNP@SF) are developed that restore the mitochondrial-ribosomal axis to enhance mRNA translation. iCoQ10 replaces conventional ionizable lipids to form prodrugged lipid nanoparticles (iCLNP), stabilized by injectable polydopamine‑modified short fibers for in situ administration. In vitro efficacy assessments showed that iCLNP@SF synergistically enhanced mitochondrial metabolism and mRNA translation in senescent cells. Further mechanistic studies revealed that iCLNP stabilized mitochondrial membrane potential, suppressed cGAS-STING activation, and reduced eIF2α phosphorylation, thereby enhancing translation. In vivo, iCLNP@SF delivery of Gas6 mRNA increased hair follicle density by ≈50% in an androgenetic alopecia mouse model, while Runx2 mRNA delivery raised new bone formation (BV/TV) to ≈40% in defect models, both markedly outperforming conventional LNPs. Together, these findings highlight a strategy that improves mRNA therapy for degenerative diseases.

【中文摘要】

线粒体功能障碍介导的核糖体翻译抑制是衰老的标志之一，也是退行性疾病的重要驱动因素，同时限制了mRNA疗法的疗效。该文构建了离子化辅酶Q10（iCoQ10）工程化的脂质/纤维微复合体（iCLNP@SF），可重塑“线粒体—核糖体”轴以增强mRNA翻译。iCoQ10替代传统的可离子化脂质，形成前药化的脂质纳米颗粒（iCLNP），并通过可注射的多巴胺修饰短纤维进行稳定，实现原位给药。体外功效评估显示，iCLNP@SF在衰老细胞中协同增强线粒体代谢和mRNA翻译。进一步的机制研究表明，iCLNP可稳定线粒体膜电位，抑制cGAS‑STING通路的激活，并降低eIF2α磷酸化，从而提升翻译效率。体内研究中，使用iCLNP@SF递送Gas6 mRNA在雄激素性脱发小鼠模型中使毛囊密度提高约50%；递送Runx2 mRNA在骨缺损模型中使新骨形成（BV/TV）提高至约40%，两者的疗效均显著优于传统LNP。综上，这些发现为长期困扰的“mRNA进得去却翻不动”难题提供了新路径。